Nature冲破教科书:大量血源性卵白进入年青康健的大脑!

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所属分类:临床医学
2020年7月2日讯 / /——血液携带的卵白质进入年青、康健老鼠的大脑比进入老龄老鼠的大脑的数量要多,这一发明将改变我们对血脑屏障的领略,以及血脑屏障是如何跟着年数变革的。
大脑血管的特性限制了它们对血源离子、分子和细胞的渗透性。血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)对正常的神经成果和掩护大脑免受伤害至关重要,但它也是药物通报的主要障碍。有人提出,跟着年数的增长,BBB变得更容易渗透,可是,Yang等人在《自然》杂志上发明白一些完全差异的对象。他们表白,血脑屏障使血源性卵白质进入康健大脑的速度比之前认为的要快得多,并且进入大脑的血浆卵白总量实际上跟着年数的增长而淘汰。这项事情可以辅佐研究人员相识大脑是如何对系统卵白质信号作出回响的,以及血脑屏障在与年数相关的认知本领下降中的浸染。这也大概会改造药物进入大脑的要领。
血脑屏障有时被认为是一个静态的、不行超越的屏障。实际上,它具有很多动态特性--物理、运输、免疫等特征--这些特性细密地节制着血液和大脑之间分子的举动,从而节制着大脑的分子情况。一个要害的问题是,到底什么物质可以通过BBB?
Yang等人通过研究血浆中发明的卵白质如何进入大脑来办理这一问题。先前的研究追踪了打针的外源性卵白质(那些不是有机体固有的)的举动,而Yang和同事标志了内源性小鼠血浆卵白并将它们打针回小鼠体内。通过这种方法,他们可以追踪正常环境下与小鼠血脑屏障彼此浸染的卵白质的举动。他们发明,在康健的年青成年小鼠中,进入大脑的血浆卵白比之前认为的要多得多,因此有大概与神经回路彼此浸染。这一发明表白,包罗情绪和行为在内的多种神经成果可以被系统卵白信号调理。
进一步的尝试表白,在大哥的小鼠中,渗透到大脑中的血浆卵白含量近年青的小鼠要低。这令人惊奇,因为利用外源性示踪剂的多项研究表白,血脑屏障通透性随年数增长而增加,并强调这种增加是导致年数相关认知本领下降的一个因素。
Yang等人通过展现卵白质穿过BBB血管内皮细胞的运输与年数相关的变革来展示了这些看似差异的功效。在年青的成年小鼠体内,运输的主要要领包罗特定卵白质团结内皮细胞受体。这些受体进入囊泡并转运到细胞中,这一进程称为受体介导的转胞吞浸染。在老龄小鼠中,受体介导的跨细胞浸染明显淘汰,而非受体介导的(非特异性)跨细胞浸染增加,导致更多种血浆卵白非特异性进入大脑。先前利用外源性分子的研究大概只丈量了非特异性的胞外浸染,因此忽略了绝大大都等离子体卵白渗透到年青大脑的进程。卵白质进入的特异性跟着年数的增长而削弱,这一发明大概表白,衰老改变了大脑吸收特定等离子卵白信号的本领。Nature突破教科书:大量血源性蛋白进入年轻健康的大脑!
图片来历:Nature
为了相识血脑屏障转运卵白的机制,Yang等人开拓了一种要领,将每个内皮细胞的血浆卵白摄取程度与其基因表达谱关联起来,并阐明这种干系如何沿血管系统产生变革。这一阐明昭示,血浆卵白的吸附沿着血管网络呈现了有一个梯度--动脉一侧(血液到心脏,血压最高)最小,静脉端最大(血液回到心脏,血压最低)。因此,跟着血管内压力的低落,卵白质的运输增加。
作者还判断了内皮细胞中表达与血浆卵白摄取呈正或负相关的基因。此基因列表大概有助于识别参加受体介导的转胞吞的跨膜受体。这些受体大概是"特洛伊木马"药物释放的方针,个中的卵白质被设计成与可以或许穿过血脑屏障的特定跨膜受体团结,好比转铁卵白受体。由于受体介导的跨细胞浸染跟着年数的增长而淘汰,Yang和同事的数据表白,现有的特洛伊木马要领(如基于转铁卵白受体的要领)的有效性也会跟着年数的增长而低落。但作者发明,Alpl基因在暮年小鼠大脑内皮细胞中的表达增加,而Alpl编码的卵白受到药理抑制,则会增加受体介导的转铁卵白受体的转运。因此,这大概是一种加强特洛伊木马药物通报的要领,出格是对暮年人。
Yang和他同事的研究功效为卵白质在大脑中的渗透提供了重要的看法。然而,必需思量到一些限制。譬喻,作者的大部门卵白追踪尝试量化卵白质渗透进入大脑的剂量时将大脑作为一个整体,但其成像研究清楚地表白,差异区域的卵白质的含量差别明显。除了血脑屏障,血浆身分还可以通过脑室脉络膜丛和包围大脑的脑膜中发明的血液和脑脊液之间的屏障进入大脑。每个屏障对进入大脑的血浆卵白的浸染尚不清楚。也不知道卵白质是进入整个大脑照旧范围于特定的区域。因此,血浆卵白与差异神经回路的彼此浸染水平尚不清楚。
另外,该研究并没有识别进入大脑的特定卵白质。因此尚不清楚受体介导的转运途径是否只影响一小部门卵白质(如转铁卵白和瘦素),照旧影响遍及范畴的卵白质。为了识别这些卵白,将来的研究可以将Yang等人回收的标志要领与基于质谱的卵白阐明相团结。为了确定血浆卵白如何影响神经回路成果,以及操作特定的屏障机制来指导靶向药物通报,填补我们常识中的这些空缺将是须要的。
Yang和同事的研究也为进一步的研究提出了一些途径。首先,相识进入大脑的卵白质与年数相关的转变是如何影响神经回路成果的,以及这是否在与年数相关的认知本领下降中发挥浸染,这将是至关重要的。其次,相识卵白质进入大脑的途径如何跟着各类因素(如神经勾当、饮食和神经疾病)而改变,这将是很有趣的。第三,卵白质只是血液中的一种分子。操作代谢组学的雷同要领,可以识别出可以或许进入大脑的全部门子,这将使我们更好地领略血脑屏障是如何调理神经情况的,以及它是如何跟着年数的增长而改变的。(.com)
参考资料:
Unexpected amount of blood-borne protein enters the young brain
Yang, A.C., Stevens, M.Y., Chen, M.B. et al. Physiological blood-brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2453-z
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